Cellule del sistema immunitario
Le cellule dell’immunità innata e adattativa che svolgono
funzioni specializzate sono i fagociti, le cellule dendritiche, i linfociti
antigene-specifici e diverse altre popolazioni di leucociti che hanno il
compito di eliminare gli antigeni. Queste cellule derivano tutte dalle cellule
staminali ematopoietiche che differenziano in linee cellulari diverse. Le
cellule del sistema immunitario vengono classificate come:
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Mieloidià includono i fagociti e la maggior parte delle cellule
dendritiche.
-
Linfoidià includono tutti i linfociti.
Le diverse popolazioni delle cellule del sistema immunitario
vengono identificate sulla base dell’espressione di varie proteine di membrana.
La maggior parte dei linfociti T Helper esprime una proteina di membrana denominata
CD4, mentre la maggior parte dei linfociti T Citotossici esprime una proteina
di membrana denominata CD8.
Fagociti
I neutrofili e i macrofagi sono cellule la cui funzione
primaria è quella di ingerire ed eliminare i microrganismi e rimuovere i
tessuti danneggiati. Le risposte funzionali dei fagociti nella difesa
dell’ospite avvengono in tappe successive: reclutamento delle cellule ai siti
di infezione, riconoscimento e attivazione da parte dei microbi, ingestione e
uccisione dei microbi mediante il processo di fagocitosi. La risposta dei
neutrofili è più rapida e la vita di queste cellule più breve, mentre i
monociti, che diventano macrofagi nei tessuti, possono vivere per periodi più
lunghi e la loro risposta può durare nel tempo. I neutrofili sono la
popolazione più abbondante di globuli bianchi che circola nel sangue e sono le
principali cellule coinvolte nelle reazioni di infiammazione acuta. I
neutrofili vengono anche chiamati leucociti polimorfonucleati. Il
citoplasma contiene due tipi di granuli associati alle membrane:
-
Granuli specificià contengono enzimi come il lisozima, la collagenasi[1]
e l’elastasi[2].
-
Granuli azzurrofilià contengono enzimi e sostanze microbicide, quali le
defensine e le catelicidine.
La produzione dei neutrofili è stimolata da una citochina
chiamata fattore di stimolazione delle colonie dei granulociti (G-CSF) e
dal fattore di stimolazione delle colonie dei granulociti e dei macrofagi
(GM-CSF). La funzione principale dei neutrofili è quella di fagocitare i
microrganismi, specialmente i microrganismi opsonizzati e i prodotti di cellule
necrotiche che vengono poi degradati nei fagolisosomi.
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MONOCITI CLASSICI |
MONOCITI NON CLASSICI |
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Elevato CD14 |
Basso CD14 |
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Assenza CD16 |
Elevato CD16 |
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Recettore chemochine CCR2 |
Recettore chemochine CX3CR1 |
Il sistema dei fagociti
mononucleati è costituito da cellule circolanti chiamate monociti, che
diventano macrofagi quando migrano nei tessuti e i macrofagi residenti nei
tessuti, che derivano principalmente da precursori ematopoietici presenti nella
vita fetale. Le cellule monocito-macrofagiche derivano da precursori nel
midollo osseo e si differenziano in risposta a una citochina chiamata fattore
di stimolazione delle colonie dei monociti (M-CSF). Questi precursori
maturano dando origine ai monociti, che entrano e circolano nel sangue, per poi
migrare nei tessuti dove maturano in macrofagi, un fenomeno che avviene
soprattutto in corso di reazioni infiammatorie. I monociti sono eterogeni e
possono essere distinti grazie alla presenza di marcatori cellulari di
superficie e alle loro funzioni, ma non per la morfologia. I monociti più
numerosi, chiamati monociti classici o infiammatori, producono
mediatori infiammatori, sono fagocitici e sono reclutati rapidamente nei siti
di infezione. Nell’uomo questi monociti possono essere identificati sulla base
di un’espressione elevata del marcatore di membrane CD14, la mancanza di
espressione di CD16 e l’espressione del recettore per le chemochine CCR2.
Il secondo tipo di monociti circolanti denominato monociti non classici
migrano nei tessuti dopo l’infezione o un danno e contribuiscono ai processi di
riparazione tissutale. I monociti non classici rappresentano una minoranza dei
monociti circolanti e si possono identificare sulla base di bassi livelli di
espressione di CD14 e elevata espressione di CD16 e del recettore
per le chemochine CX3CR1.
I macrofagi tissutali svolgono funzioni importanti nelle
risposte innate e adattative:
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La
funzione principale è la difesa dell’organismo attraverso l’ingestione e
l’uccisione dei microbi mediante il processo di fagocitosi.
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Possono
ingerire cellule necrotiche che sono andate incontro a morte nei tessuti in
seguito a un danno provocato da tossine, traumi o mancato apporto di sangue,
oltre ai neutrofili che si accumulano e muoiono nei siti di infezione.
-
In
risposta all’attivazione da parte di sostanze microbiche secernono numerose
citochine, che agiscono sulle cellule endoteliali che rivestono i vasi
sanguigni, per incrementare il reclutamento di un maggior numero di monociti e
di altri leucociti dal sangue nei siti di flogosi.
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Agiscono
come APC, cioè sono in grado di processare e presentare frammenti di
antigeni proteici ai linfociti T inducendone l’attivazione.
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Contribuiscono
alla riparazione dei tessuti danneggiati stimolando la crescita di nuovi vasi
sanguigni e la sintesi della matrice extracellulare ricca di collagene.
I macrofagi sono attivati funzionalmente in seguito al
riconoscimento di svariate strutture microbiche e di molecole prodotte
dall’ospite in risposta alle infezioni e a danni tissutali. Queste molecole
attivatorie si legano a recettori specifici localizzati sulla superficie dei
macrofagi o al loro interno, attivando cascate di trasduzione del segnale.
Esempi di questi recettori sono quelli denominati Toll-like (TLR). I
macrofagi si possono attivare anche quando i ricettori di membrana legano le opsonine
presenti sulla membrana dei microrganismi. Le opsonine sono sostanze in grado
di rivestire particelle e di promuovere la fagocitosi. I macrofagi possono
acquisire capacità funzionali distinte a seconda degli stimoli a cui sono
esposti. Alcune citochine attivano i macrofagi a uccidere i microbi in maniera
più efficiente e questo processo viene detto attivazione classica, e
queste cellule sono denominate macrofagi M1. Altre citochine attivano i
macrofagi a favorire il rimodellamento e la riparazione tissutale e questo
processo viene detto attivazione alternativa e queste cellule sono
denominate macrofagi M2.
Mastociti, basofili ed eosinofili
I mastociti, i basofili e gli eosinofili sono tre tipi
cellulari che partecipano sia alle risposte innate sia a quelle adattative. I
mastociti sono cellule di origine midollare localizzate nella cute e negli
epiteli delle mucose che in seguito ad attivazione rilasciano mediatori
infiammatori molto potenti che ci proteggono nei confronti di infezioni
parassitarie, e possono causare i sintomi delle malattie allergiche. La
citochina denominata fattore delle cellule staminali (SCF) è essenziale
per lo sviluppo dei mastociti. Il loro citoplasma presenta numerosi granuli
legati alla membrana che contengono mediatori dell’infiammazione quali
l’istamina e i proteoglicani. Il rilascio di istamina e di altri mediatori
promuovono cambiamenti a livello dei vasi sanguigni che causano
l’infiammazione. I mastociti esprimono recettori caratterizzati da un’elevata
affinità per gli anticorpi IgE. Il legame di un antigene con gli anticorpi
provoca l’attivazione della cellula e l’attivazione dei mastociti. I basofili
sono granulociti del sangue caratterizzati da analogie strutturali e funzionali
con i mastociti. I basofili derivano da precursori ematopoietici, maturano nel
midollo osseo e circolano nel sangue. Gli eosinofili sono granulociti dotati di
granuli citoplasmatici contenenti enzimi in grado di danneggiare la parete
cellulare dei parassiti, ma che possono danneggiare anche i tessuti
dell’ospite. Gli eosinofili derivano dal midollo osseo e circolano nel sangue
dove possono essere reclutati nei tessuti. La citochina GM-CSF, l’IL-3 e l’IL-5
promuovono la maturazione degli eosinofili dai precursori mieloidi.
Cellule dendritiche
Sono sia cellule residenti nei tessuti sia circolanti che
percepiscono la presenza dei microrganismi e iniziano reazioni di immunità
innata e presentano peptidi microbici ai linfociti T per generare una risposta
immunitaria adattativa. Le cellule dendritiche esprimono i TLR e altri
recettori che riconoscono molecole microbiche. Il riconoscimento di microbi
causa la secrezione di citochine che reclutano e attivano cellule dell’immunità
innata nei siti di infezione. Le cellule dendritiche sono estremamente
efficienti nel captare e degradare antigeni microbici di natura proteica, ed
esporre frammenti di questi antigeni sulle membrane per il riconoscimento da
parte dei linfociti T. La maturazione delle cellule dendritiche necessita di
una citochina chiamata ligando di Flt3, che lega il recettore
tirosin-chinasico Flt3, presente nei precursori midollari. Le cellule di
Langerhans, un tipo di cellule dendritiche presente nell’epitelio della
cute, si sviluppa da precursori embrionali del sacco vitellino e del fegato
fetale precocemente durante lo sviluppo e colonizzano la cute prima della
nascita. Tutte le cellule dendritiche esprimono molecole MHC 1 e MHC
2 che sono essenziali per la presentazione degli antigeni rispettivamente
ai linfociti T CD8+ e CD4+. Esistono due popolazioni
principali di cellule dendritiche:
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Cellule dendritiche classicheà sono il principale tipo di cellule dendritiche
coinvolte nella captazione di antigeni microbici di natura proteica che vengono
presentati ai linfociti T. Le cellule dendritiche classiche possono essere
divise in due popolazioni principali. Nell’uomo la popolazione più numerosa può
essere identificata per l’elevata espressione di BDCA-1/CD1c e dal
fattore trascrizionale IRF4. Questa popolazione è la più potente
nell’attivazione delle risposte dei linfociti T CD4+. L’altra
popolazione, identificabile nell’uomo per l’espressione di BDCA-3 e
dell’integrina CD103 e del fattore di trascrizione IRF8 è
specializzata nella presentazione degli antigeni ai linfociti T CD8+.
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Popolazione 1 |
Popolazione
2 |
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Elevata
espressione di BDCA-1 |
Elevata
espressione di BDCA-3 |
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Integrina
CD1c |
Integrina
CD103 |
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Fattore
di trascrizione IRF4 |
Fattore
di trascrizione IRF8 |
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Presentazione egli
antigeni a linfociti T CD4+ |
Presentazione egli antigeni a
linfociti T CD8+ |
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Cellule dendritiche plasmacitoidià producono la citochina antivirale interferone
(IFN) di tipo 1 in risposta ai virus e possono catturare i microrganismi
presenti nel sangue, trasportare i loro antigeni alla milza e presentarli ai
linfociti T.
Un ulteriore popolazione di cellule, denominate cellule
dendritiche follicolari sono coinvolte nell’attivazione dei linfociti B
negli organi linfoidi.
Linfociti
I linfociti, le cellule effettrici dell’immunità adattativa,
sono le uniche cellule che esprimono in modo clonale i recettori per l’antigene,
ognuno con una diversa specificità antigenica. Ogni clone di linfociti T e B
esprime recettori per l’antigene che è differente dalle specificità dei
recettori presenti su tutti gli altri cloni. I linfociti T originano dalle
cellule staminali presenti nel midollo osseo. I linfociti naïve che maturano
nel midollo osseo o nel timo migrano negli organi linfoidi secondari, dove
vengono attivati dagli antigeni e indotti a proliferare e a differenziarsi in
cellule effettrici e della memoria. I linfociti naïve sono quiescenti da un
punto di vista funzionale; in seguito all’attivazione da parte di un antigene,
essi proliferano e subiscono una serie di cambiamenti radicali nel fenotipo e
nell’attività funzionale. L’attivazione dei linfociti naïve avviene attraverso
fasi successive e inizia con la sintesi di nuove proteine, come le citochine e
i loro recettori che sono necessarie per molti dei cambiamenti che avverranno successivamente.
I linfociti proliferano per aumentare il numero dei cloni specifici per
l’antigene in un processo detto espansione clonale. La rapida espansione
clonale dei linfociti specifici per l’antigene è necessaria per fronteggiare la
capacità dei microbi di proliferare velocemente. Contemporaneamente alla
proliferazione, i linfociti stimolati dall’antigene si differenziano in cellule
effettrici capaci di eliminare l’antigene. Un’altra progenie di linfociti B
e T attivati si differenzia in cellule della memoria. Sia i linfociti naïve
sia quelli della memoria sono chiamati linfociti quiescenti perché non
proliferano e non svolgono funzioni effettrici. Prima di essere stimolati, i
linfociti naïve sono in uno stato quiescente o stadio G0 del ciclo
cellulare. In seguito a stimolazione, passano allo stadio G1 per poi
dividersi. L’importanza dell’espressione del recettore per l’antigene per la
sopravvivenza del pool di linfociti naïve negli organi linfoidi secondari è
stata dimostrata in studi condotti su topi. Anche le citochine, i cui recettori
sono espressi dai linfociti T e B naïve, sono indispensabili per la
sopravvivenza di queste cellule. Le più importanti sono l’IL-7, che
permette la sopravvivenza e anche una lenta replicazione dei linfociti T naïve,
e il fattore di attivazione dei linfociti B (BAFF), una citochina
appartenente alla famiglia del fattore di necrosi tumorale (TNF), necessaria
per la sopravvivenza dei linfociti B naïve. I linfociti T effettori comprendono
i linfociti T Helper CD4+ e i CTL CD8+,
mentre i linfociti B effettori sono cellule che producono anticorpi,
principalmente le plasmacellule. I linfociti T Helper attivano i
linfociti B, i macrofagi, le cellule dendritiche mediante molecole di membrana,
quali il ligando del CD40. Le cellule effettrici, sia CD4+
sia CD8+, esprimono sulla loro membrana plasmatica molecole che
indicano la loro recente attivazione. Le cellule della memoria sono generate
durante le infezioni, ma possono sopravvivere in uno stato di quiescenza o
replicarsi molto lentamente per molti anni anche dopo che il microrganismo è
stato eliminato. I linfociti T della memoria esprimono livelli elevati del
recettore per l’IL-7. La frequenza delle cellule della memoria aumenta con
l’età perché gli individui sono continuamente esposti ai microrganismi
ambientali.
Cellule Natural Killer e cellule linfoidi
innate
Il sistema dell’immunità innata comprende numerose
popolazioni di cellule di origine midollare, correlate dal punto di vista dello
sviluppo; esse presentano morfologia e funzioni effettrici simili a quelle dei
linfociti T, ma non esprimono il recettore per l’antigene caratteristico dei
linfociti T. Le cellule Natural Killer hanno funzioni effettrici citotossiche.
Le cellule linfoidi innate (ILC) che secernono citochine hanno funzioni simili
ai linfociti T CD4+ Helper. Le cellule linfoidi innate possono
essere raggruppate in tre popolazioni principali sulla base delle citochine che
secernono. Le ILC sono rare nel sangue e sono presenti in maggior numero nei
tessuti, specialmente nelle mucose di organi quali i polmoni e l’intestino.
