Celiachia: patogenesi, sintomatologia e diagnostica

 La celiachia è una malattia autoimmune cronica in cui l'ingestione di glutine, una proteina presente in cereali come frumento, orzo e segale, provoca una risposta immunitaria anomala in individui geneticamente predisposti. La malattia porta a un'infiammazione dell'intestino tenue, con conseguente danno ai villi intestinali e difficoltà nell'assorbimento di nutrienti essenziali.

PATOGENESI

La patogenesi della celiachia coinvolge una complessa interazione tra fattori genetici, ambientali e immunologici. Il meccanismo principale si basa sulla risposta immunitaria anomala scatenata dall'ingestione di glutine in individui geneticamente predisposti, portando a infiammazione e danni intestinali.

1. Ruolo del glutine e della barriera intestinale: Il glutine è composto da proteine come la gliadina, che, una volta ingerite, vengono parzialmente digerite nel tratto gastrointestinale. Nei pazienti celiaci, frammenti di gliadina riescono a superare la barriera intestinale grazie all'aumento della permeabilità intestinale mediato dalla proteina zonulina. Questo processo è indotto dall'interazione tra la gliadina e i recettori delle chemochine sulle cellule epiteliali intestinali​. Una volta superata la barriera, i frammenti di gliadina entrano nella lamina propria (strato interno della mucosa intestinale) dove attivano il sistema immunitario innato e adattativo. L'enzima transglutaminasi tissutale (TG2), rilasciato dalle cellule intestinali danneggiate, deamida i frammenti di gliadina, rendendoli più immunogenici. Questi frammenti modificati vengono presentati dalle cellule dendritiche ai linfociti T helper tramite le molecole HLA-DQ2 e HLA-DQ8, comuni nei pazienti celiaci.
2. Risposta immunitaria innata e adattativa: La risposta immunitaria innata gioca un ruolo cruciale nelle fasi iniziali della celiachia. Molecole come le alfa-amilasi/inibitori della tripsina, presenti nel grano, attivano il recettore Toll-like 4, promuovendo una risposta infiammatoria e il rilascio di citochine proinfiammatorie come interleuchina-15 (IL-15). IL-15 stimola la proliferazione dei linfociti intraepiteliali, che contribuiscono al danno delle cellule epiteliali​. Parallelamente, la risposta immunitaria adattativa coinvolge i linfociti T CD4+ attivati dalla presentazione degli antigeni derivati dalla gliadina deamidata. Questi linfociti T producono citochine come interferone-gamma (IFN-γ) e tumor necrosis factor-alfa (TNF-α), che amplificano l'infiammazione e il danno alla mucosa intestinale. Inoltre, i linfociti T stimolano la maturazione delle cellule B, portando alla produzione di anticorpi specifici contro la transglutaminasi tissutale, l'endomisio e la gliadina. 
3. Danno tissutale e atrofia dei villi: L'azione combinata dei linfociti T, delle citochine e della risposta anticorpale provoca l'atrofia dei villi intestinali, con conseguente malassorbimento di nutrienti. Il danno alla mucosa intestinale è caratterizzato da iperplasia delle cripte e appiattimento dei villi, il che riduce la superficie disponibile per l'assorbimento. 
4. Ruolo delle cellule T intraepiteliali: Le cellule T intraepiteliali svolgono un ruolo centrale nel distruggere le cellule epiteliali danneggiate. Attivate dall'esposizione prolungata alla gliadina e dalle citochine come IL-15, queste cellule uccidono gli enterociti attraverso meccanismi citotossici, aggravando ulteriormente il danno intestinale.
5. Coinvolgimento di fattori genetici e ambientali: La predisposizione genetica è essenziale per lo sviluppo della celiachia. Circa il 95% dei pazienti presenta l'aplotipo HLA-DQ2, mentre il restante 5% esprime HLA-DQ8. Tuttavia, la presenza di questi alleli non è sufficiente: fattori ambientali, come l'esposizione precoce al glutine o infezioni virali, possono contribuire a scatenare la malattia.

SINTOMATOLOGIA

I sintomi della celiachia possono variare notevolmente in base all'età e alla gravità del danno intestinale, rendendo la diagnosi complessa. Essi si dividono in sintomi gastrointestinali e sintomi extraintestinali, che possono manifestarsi in modo più o meno evidente. 

 

SINTOMI GASTROINTESTINALI: I sintomi intestinali della celiachia derivano direttamente dall'infiammazione e dal danno ai villi intestinali, che riducono la capacità dell'intestino tenue di assorbire nutrienti. Questi includono:

• Diarrea cronica: È uno dei sintomi più comuni, specialmente nei bambini, spesso accompagnata da feci grasse (steatorrea) a causa del malassorbimento dei grassi​
• Gonfiore e dolore addominale: L'infiammazione intestinale porta a distensione addominale e crampi.
• Perdita di peso: Il malassorbimento calorico e dei nutrienti può causare un calo di peso non intenzionale, specialmente nei bambini, dove può portare a problemi di crescita e sviluppo
• Costipazione: Sebbene la diarrea sia più comune, in alcuni casi si osserva costipazione dovuta ai cambiamenti nella motilità intestinali.

SINTOMI EXTRAINTESTINALI: molti pazienti, in particolare adulti, possono manifestare sintomi extraintestinali, a volte senza segni gastrointestinali evidenti:  

• Anemia: È spesso dovuta al malassorbimento del ferro e/o della vitamina B12. Si manifesta con stanchezza, pallore e debolezza.   
• Osteoporosi: Il malassorbimento del calcio e della vitamina D provoca una riduzione della densità ossea, aumentando il rischio di fratture​. 
• Dermatite erpetiforme: È una manifestazione cutanea della celiachia caratterizzata da prurito intenso e vescicole. Questo sintomo è meno comune ma molto specifico della malattia.
•  Problemi neurologici: Alcuni pazienti presentano neuropatie, emicranie o atassia (problemi di coordinazione). Si pensa che questi sintomi siano correlati all'infiammazione sistemica indotta dalla malattia​.
• Stanchezza cronica: La fatica costante è uno dei sintomi extraintestinali più riportati e può derivare dall'anemia o dall'infiammazione generale.

DIAGNOSTICA 

La diagnosi della celiachia è un processo che coinvolge diverse metodologie, dalle analisi del sangue ai test genetici e alle biopsie intestinali. Essendo una malattia complessa con sintomi variabili, è fondamentale una combinazione di test per confermare la diagnosi e differenziare la celiachia da altre patologie gastrointestinali.

TEST SIEROLOGICI

I test sierologici rappresentano il primo passo nella diagnosi della celiachia. I più comuni sono:

•  Anticorpi anti-transglutaminasi tissutale (tTG-IgA): Questi anticorpi sono altamente specifici e sensibili per la celiachia. Un livello elevato di tTG-IgA è un forte indicatore della malattia. Tuttavia, nei pazienti con deficit di IgA, questo test può risultare falso-negativo, richiedendo quindi l'uso di test alternativi​
• Anticorpi anti-endomisio (EMA): Anch'essi molto specifici, vengono usati come test di conferma in caso di positività per tTG-IgA.
• Anticorpi anti-gliadina deamidata (DGP-IgG): Utilizzati soprattutto nei bambini di età inferiore ai due anni o nei pazienti con deficit di IgA, questi anticorpi indicano la presenza di una reazione al glutine​

BIOPSIA INTESTINALE

Il gold standard per la conferma della diagnosi è la biopsia dell'intestino tenue, solitamente effettuata tramite endoscopia. Durante la procedura, vengono prelevati campioni di tessuto dalla mucosa duodenale per valutare:

• Atrofia dei villi: Una delle caratteristiche distintive della celiachia è la perdita della normale struttura villosa, che riduce la superficie di assorbimento intestinale.
• Iperplasia delle cripte: Le cripte, le invaginazioni tra i villi, appaiono ingrossate a causa della proliferazione cellulare compensatoria.
• Infiltrazione linfocitaria: Un aumento dei linfociti intraepiteliali è tipico dell'infiammazione associata alla celiachia

La biopsia viene generalmente eseguita dopo test sierologici positivi, soprattutto nei casi in cui i sintomi sono presenti, e permette di confermare il grado di danno tissutale. 

 TEST GENETICI

I test genetici per identificare gli aplotipi HLA-DQ2 e HLA-DQ8 possono essere utili, ma non sono sufficienti per diagnosticare la celiachia da soli. Questi geni sono presenti in oltre il 95% dei pazienti celiaci, ma si trovano anche in circa il 30-40% della popolazione generale senza che questa sviluppi la malattia. Pertanto, il test genetico è utile principalmente per escludere la celiachia in individui che non presentano questi geni​